全国心血管疾病管理能力评估与提升工程
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CDQI 能力提升综合论坛丨第三期:从两个新的降脂药物靶点看家系的重要性
CDQI 能力提升综合论坛丨第三期:从两个新的降脂药物靶点看家系的重要性

全国心血管疾病管理能力评估与提升项目(CDQI)——国家标准化心血管专病中心推出《能力提升综合论坛》线上精彩课程,由郑州大学第一附属医院心血管病医院主办,于每月第一个周一与您相约!


09月07日19:00,全国心血管疾病管理能力评估与提升项目(CDQI)能力提升系列之综合版第三期直播课程准时线上开播。


本期课程由国家标准化心力衰竭中心主任、首都医科大学附属安贞医院/郑州大学第一附属医院董建增教授主持。郑州大学第一附属医院心血管病医院翟亚飞硕士、彭莹硕士和方光明硕士主讲。特邀郑州大学医学科学院王志民教授、程振国副教授、卢双双副教授、郑州大学生命科学学院王楚楚副教授、郑州大学医学科学院/河南中医药大学苗晋鑫助理研究员、郑州大学第一附属医院心血管病医院李小威博士后、刘阳阳博士后、王梦雨博士、杜文婷主管护师作为讨论嘉宾积极参与讨论。


01
PCSK9



翟亚飞硕士讲课

翟亚飞硕士细致分享了高/低胆固醇血症家系与降脂新靶点—PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素 9)的发现历程。


2003年加拿大Nabil G. Seidah 教授在研究神经凋亡转化酶时发现这种蛋白与他之前研究的其他前蛋白转化酶(proprotein convertase,PC)家族成员在很多生物学特性上有相同之处,认为是该蛋白是一种新的PC家族成员。学术界按照命名规则称之将其命名为PCSK9。PCSK9在肝脏、小肠等部位高表达,染色体上位置在1p33-p34.3区间。


此时法国Catherine Boileau团队对高胆固醇血症家系患者已研究多年,在其收集的一个大型高胆固醇血症家系中进行致病基因突变位点筛查,排除了当时已知的致病基因LDLR和APOB100基因上的异常。因此怀疑新的致病基因存在,采用遗传学领域常用的多位点连锁分析法对家系所有成员全部进行全基因组扫描后最终将突变区域定位到1p34.1-p32。


碍于该区域众多未知的基因存在,对新致病基因的确定难度巨大,Catherine团队一直未获得突破发现。当加拿大的Nabil G. Seidah 教授得知Catherine团队的情况后凭借多年经验认为PCSK9可能就是Catherine要找的基因。于是,两个团队开展合作,在PCSK9基因上发现了引起致病的突变位点,随后又在其他的家系中得到了验证。由此确定了PCSK9功能增强变异与高脂血症之间的联系。


之后美国Helen H. Hobbs 团队在Dallas heart study研究中对血脂水平低于人群5%的黑人进行PCSK9基因测序发现了两个功能丧失的突变,对更多低胆固醇血脂家系中进行PCSK9测序发现了这两个PCSK9功能丧失变异广泛存在于美国黑人中。


同时该团队发现了一位血液中PCSK9完全缺乏的黑人女性,她的LDL-C只有14mg/dl,但本人确非常健康。测序结果显示她携带了两个位于PCSK9基因上的功能丧失突变。


随后在一项拥有1万多人的队列研究中进行PCSK9基因测序发现3363名黑人中,有2.6% 的人携带PCSK9的功能失活变异。相比无变异携带者,失活变异携带者血浆LDL-C降低28%,CHD风险降低了88%。


降脂新药——PCSK9抑制剂降脂研发价值后,多家药企积极开展新药研发,至今至少已有两款重磅降脂药物上市。


翟亚飞硕士总结道,PCSK9蛋白的发现与新药研发历程,波浪壮阔,谱写了以家族遗传病筛查到新药发现的经典案例。


02
ANGPTL3



彭莹硕士讲课

彭莹硕士则从血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)深入讨论家系研究对药物研发的重要性。ANGPTL3是血管生成素样蛋白家族的一员,主要由肝脏分泌,其可使脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL)失活,从而降低LDL及TG水平。


最近报道表明,分子靶向ANGPTL3具有与PCSK9靶向药类似的临床疗效,随后彭莹硕士介绍了ANGPTL3靶点的发现历程:



1998年华盛顿大学首次检测到一个低血脂F家系,但是由于当时基因组未完全注释、测序技术落后他们始终无法确定其致病基因。


在1999年首次该基因被检测出来及报道,2002年日本科学家在肥胖型KK小鼠近交系中检测到了KK/San亚群,此亚群具有明显的低血脂症状,随后验证是由于ANGPTL3的功能缺失型突变导致的。


直到2009年德克萨斯大学首次在低血脂人群中检测到此基因的功能缺失型突变。在以上基础上,2010年哈佛大学联合华盛顿大学对1998年的F家系进行全外显子测序,首次以家系形式报道了此基因的功能缺失型突变与低血脂的关系。


彭莹硕士针对这一特殊突变家系总结道,有些基因突变可能会在动物中先发现;保护性基因突变比致病性更加隐蔽;家系共分离失败可能是我们没找对基因;充分的家系资料是研究遗传性疾病的基石。


目前,鉴于ANGPTL3对血脂功能影响的重要性,多家药企争相研发针对ANGPTL3的药物,使得ANGPTL3成为继PCSK9之后的另一个降脂药物明星靶点。


03
功能获得性/缺失性突变和显性负性效应致病的生物治疗技术



方光明硕士讲课

方光明硕士分享了功能获得性/缺失性突变和显性负效应致病的生物治疗技术的分类和具体分子机制原理。


基因突变,按来源分为遗传性和获得性;按突变本身分为缺失、插入、错义突变、无义突变、移码突变、重复等;按突变结果分为功能缺失性/获得性突变,并详细地讲解了每种突变的致病机制和特点已知的高脂血症致病基因如下:



随后,方光明硕士结合最新的生物治疗技术和理念,为我们汇报了治疗和预防高脂血症疾病的多种新型治疗方法,并结合具体的应用实例详细讲解了每种方法的作用机制和特点,具体包括:


1、蛋白质水平调节基因功能——PCSK9单克隆抗体


发表在《新英格兰杂志》的一项研究表明,PCSK9单抗治疗不仅能显著降低血脂水平,同时能带来明显的心血管获益,如降低心血管死亡、心梗、卒中、不稳定性心绞痛再住院和血运重建等风险。尽管如此,PCSK9单抗作为一种新型抗体药物,其长期的安全性和有效性仍有待进一步研究证实。



2、RNAi —在RNA水平调节基因表达与功能,这类核酸药物通过诱导mRNA的降解来发挥生物学功能,主要包括调节反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)和非编码RNA(miRNAs)等。


调节ASO方面:Vupanorsen(靶向ANGPLT3基因)临床Ⅱ期试验表明,可明显降低ANGPTL3蛋白表达和甘油三酯水平,同时也降低胆固醇水平。



调节siRNA方面:Inclisiran(靶向PCSK9) Ⅲ期临床试验表明,1年注射2次即可显著降低胆固醇水平,效果持久且安全性良好,是一种很有前景的核酸药物。尽管如此,这类核酸药物仍无法根本上治愈,作用靶基因范围也有限。



3、Gene editing — 在DNA水平调节基因表达与功能,即纠正基因突变、补充功能缺陷的基因


在DNA水平上调节基因治疗方法的优势:理论上一劳永逸,能根本上治愈;但是受限于技术的成熟,潜在的脱靶效应、合适的载体等仍制约着其广泛应用于临床。



4、预防:PGD技术-阻断疾病代际传递



郑州大学第一附属医院董建增/赵晓燕教授、孙莹璞/徐家伟教授团队利用胚胎植入前遗传学诊断技术成功阻断了致病基因向子代传递,帮助患者孕育出了一个“健康心宝宝”,属国际首例!


5、生物治疗治疗策略



临床(前)试验研究进展,如下:



05
总结


董建增教授及在线嘉宾针对基因PCSK9、ANGPTL3的发现和生物治疗技术等展开了热烈和深入的讨论,充分肯定了遗传家系收集工作的重要性,但是科研之路从来不是坦途大道,生物治疗技术还有很长的路要走,需要广大科研工作者砥砺前行。



06
专家讨论,精彩纷呈


观看方式1

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观看方式2

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07
下期预告



下期预告


时间:2020年10月05日


19:00~20:30(周一)


主持人:董建增    教授


题目:遗传性心血管病的基因检测报告解读


1、基因突变是否具有临床意义?


——基因检测结果之基因突变的分类与解读


讲者王楚楚    副教授


郑州大学生命科学学院


2、拨开基因检测的迷雾(VUS)


——基因检测结果之不明确基因突变的升级策略


讲者赵晓燕   教授


郑州大学第一附属医院


讨论嘉宾


洪 葵    教授    南昌大学附属第二医院


张 萍    教授    北京清华长庚医院


吴 林    教授    北京大学人民医院


徐家伟   教授    郑州大学第一附属医院